取組概要
生命科学研究科 永田 和宏名誉教授、潮田 亮准教授、大学院生の藤井 唱平らの研究グループは、小胞体のカルシウムイオンチャネルIP3受容体の酸化還元状態に依存した新たな制御メカニズムを解明しました。このことは老化や神経変性など様々な疾患によって生じる細胞内環境の変化とカルシウムを介したシグナル伝達の異常を結びつける重要な発見であり、病態理解から治療法解明に新たな知見をもたらすことが期待されます。
【研究のポイント】
・IP3受容体*1のカルシウムイオン放出活性を増加させる酸化酵素（ERp46）と、活性を下げる還元酵素（ERdj5）を発見した
・IP3受容体のシステイン残基*2が複合体形成に重要であることを発見した
・IP3受容体の小胞体内腔領域の酸化還元状態のみに依存した自律的なチャネル活性制御機構を解明した
・今回、見出した制御因子が、IP3受容体に起因するアレルギー疾患、神経変性疾患など様々な病気や老化に対する治療法の新たなターゲットになる可能性がある
※この研究成果は、2023年5月23日（日本時間）に米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences, USA）（オンライン版）に掲載された。
成果
今回、Ca2+チャネルIP3受容体の制御因子を見出し、IP3受容体のレドックス状態が直接的にチャネル活性を変化させることを明らかにしました。IP3受容体によるCa2+放出は、ヒトなどの細胞のセカンドメッセンジャーとしてシグナル伝達で重要な役割を果たし、様々な疾患や老化のメカニズムと深い関わりがあります。小胞体のレドックス環境は、疾患や老化によって変動することが知られおり、これらの変動は今回、見つけた制御因子の活性に影響を与える可能性があります。
このことは、疾患や老化によって避けがたく生じる細胞内環境の変化と細胞内シグナル伝達異常という、病理学的にはそれぞれ個別に知られていた現象を結びつける重要な発見であり、病態理解から治療法解明に新たな知見をもたらすことが期待されます。例えば、アルツハイマー病やパーキンソン病といった神経変性疾患では、Ca2+恒常性の破綻も神経変性の一因と考えられています。明らかにした制御因子を標的に薬剤を開発し、老化によって生じるCa2+恒常性の低下を回復させ、細胞内のCa2+恒常性を維持することが出来れば、健康寿命を延ばす可能性も期待されます。
2024.04.23
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